1659年（顺治十六年），吴三桂攻占云南，南明的最后一位皇帝永历帝逃往缅甸。吴三桂开始在云南设立政权，负责地方的军事和民政事务。
1660年（顺治十七年），朝廷下令吴三桂削减军队规模，他将原有的六万绿营兵力压缩至二万四千人。
1661年（顺治十八年），吴三桂派兵进攻缅甸，迫使缅甸国王莽达交出永历帝朱由榔，这标志着南明的彻底灭亡。
1662年（康熙元年），吴三桂被召回京城，封为平西亲王，同时兼管贵州。此时，他付出了巨大的代价，曾有人指出，他在昆明弓弦勒死永历帝和其子，彻底切断了与明朝遗民的联系。
吴三桂的势力可见一斑，他的“平西王”职务相当于亲王，掌握着云南和贵州的统治权。与明朝初年的云南王沐英相比，吴三桂野心勃勃，企图让自己成为清朝的“沐英”，一代代守护西南。
云贵高原地势险要，尤其是云南，其山川纵深，天然屏障多。这里的地理环境本就有利于吴三桂进行军事割据。虽然吴三桂心生独立之念，但清朝的统治者决不会容忍一国之君在其境内存在。清朝利用吴三桂、尚可喜、耿精忠等降将镇守边疆，然而这些措施终究只是临时安排，绝不会允许吴三桂将云南世袭下去。
历史上，沐英与朱明皇室之间的特殊关系让他拥有更深厚的支持，而吴三桂与满洲爱新觉罗家族之间并无此等联系，因此，康熙帝和吴三桂之间的矛盾日益加深。
康熙帝即位后，辅政大臣决定撤销吴三桂的平西大将军职，削弱了他的兵权，这令吴三桂十分愤怒。清朝计划在昆明设立云贵总督府，然而吴三桂坚决要求将其设在贵州贵阳，显现出他对中央权力的反抗。
1673年（康熙十二年），平南王尚可喜、靖南王耿精忠和吴三桂分别上书请朝廷撤销他们的藩王职务，试探康熙帝对这些异姓藩王的态度。康熙帝以“撤藩亦反，不撤藩亦反”为理由，决心采取果断措施，最终下令撤掉三藩。
吴三桂并非真正想要反抗清朝，他的目标只是希望世代守护云南，毕竟他已经年过六十，不愿再卷入更大的纷争。但当康熙帝一意孤行地撤藩，吴三桂陷入绝境，最终决定起兵反清。
同年年底，吴三桂杀死云南巡抚朱国治，自立为“周王”，恢复明朝的衣冠，并以“大明天下都招讨兵马大元帅”的名义起兵反清，史称“三藩之乱”。他的举兵得到了平南王世子尚之信、靖南王耿精忠等人的响应。
清朝刚刚完成统一，南方仍有许多反清势力，形势对吴三桂有利。崇祯和永历帝在遗民心中的地位极高，吴三桂可以利用这些人心资源。但他却做出致命选择，亲手杀害了永历帝朱由榔，使得“复明”之事再无可能。
尽管有亲信建议吴三桂继续使用崇祯年号，但他深知明朝遗民对他恨之入骨，因此放弃了复明之道，选择自立门户。吴三桂的战略是希望通过划分长江与清朝形成南北朝格局，最终逼迫清廷让他世代守云南。
在军事上，吴三桂势如破竹，迅速占领岳州（今湖南岳阳），但他并未继续北上，而是命令吴军驻扎原地。原因在于吴三桂的长子吴应熊被软禁在京城，吴三桂害怕康熙帝加害于他。
康熙帝发现这一弱点后，立即杀掉了吴应熊，表明他镇压叛乱的决心。康熙帝的果断行动让吴三桂显得犹豫不决，可能与他的年老和健康状况有关。
三藩之乱初期，吴三桂、尚可喜、耿精忠联合起来，迅速占领了包括江南在内的大片领土，但随着局势变化，清朝逐渐稳住阵脚。1678年（康熙十七年），吴三桂称帝，国号“周”，史称“吴周”，并将都城设在衡州（今湖南衡阳）。然而，由于吴三桂健康状况急剧恶化，三月后他便在长沙病逝。
吴三桂称帝不过短短几个月，他的死标志着三藩之乱的衰败。1681年，清军攻入昆明，吴三桂的孙子吴世璠自杀，三藩之乱彻底平息。
吴三桂曾反明、反清，徘徊于两者之间，无法建立明确的立场，也无法得到那些反清复明的遗民的支持。他的最终失败，使他成为历史的失败者，名声扫地。
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